Der Verlauf des Flusses folgt zu dem Großteil grob dem Rand der Vereisung während des letzten Eiszeit. Die Quellflüsse des Missouri entspringen in den felsigen Bergen des südwestlichen Montana, nahe der Hauptwasserscheide. Sie formen die Flüsse Jefferson , Madison und Gallatin River , die bei Three Forks in Montana den Missouri bilden.

Der längste dieser 3 Flüsse ist der Jefferson, der aus dem Beverhead und dem Red Rock hervorgeht; die Quelle des Read Rocks und damit der eigentliche Ursprung des Missouris liegt etwa 60 km westlich von West Yellowstone in dem südwestlichen Montana. Deswegen erfolgt die Kilometrierung des Missouris über die Read Rock-Beaverhead-Jefferson-Missouri Linie.

Vom Zusammenfluss der 3 genannten flüsse bei Three Forks fließt der Missouri nordwärts durch gebirgige Canyons und taucht nahe Great Falls aus den Bergen auf, wo große Stromschnellen historisch die schiffbare Grenze des Flusses markieren. Danach fließt er ostwärts durch die Ebenen von Montana. In dessen äußersten Westen mündet der Yellowstone in den Missouri; tatsächlich ist dieser dort breiter als der Missouri. In dem Lake Sakakawea , wo diese beiden Flüsse zusammenfließen, überquert der Missouri die Grenze nach North Dakota. Er fließt dann südostwärts diesen Staat und durch South Dakota sowie entlang des nördlichen und östlichen Rands von Nebraska und bildet danach die natürliche Grenze von South Dakota und Iowa. Er fließt weiter an Sioux City und Omaha vorbei und bildet die Grenze zwischen Nebraska und Missouri und den nördlichen Teil der Grenze zwischen Kansas und Missouri. Bei Kansas City wendet sich der Strom östlich durch Missouri, bis er nördlich von Saint Louis an der Grenze zu Illinois in den Mississippi mündet.

Der Missouri war sehr wichtig für Ausdehnung der damals noch jungen Vereinigte Staaten Amerika nach Westen. Durch die Louisiana Purchase wurden der Fluss Teil der Vereinigten Staaten und wurde von der Expedition von Lewis und Clark erfolgreich bei der Suche nach einem Weg zu dem Pazifischen Ozean genutzt. Im Jahr 1829 fand der deutsche Naturforscher Herzog Paul Wilhelm von Württemberg (1797-1860) als erster die Quellen des Missouri. Offiziell wird die Entdeckung Henry Schoolcraft zugeschrieben, der aber erst 1831 hierher kam. Während des späten 19. Jahrhunderts war der Fluss vor dem Auftreten der Eisenbahnen ein wichtiger Transportweg für Waren und Passagiere. Die Verwendung von Paddeldampfern auf der oberen Flusshälfte erleichterte die weiße Besiedlung von Dakota und Montana. Im 20. Jahrhundert wurde der obere Missouri zu dem Zweck der Flutkontrolle, Bewässerung und Wasserkraft aufgestaut.

Sein Einzugsgebiet hat ein Sechstel der gesamten Fläche der Vereinigte Staaten Amerika und ist kombiniert mit dem Mississippi das viert längste Flusssystem der Welt. Dieses weitreichende System von Nebenflüssen umfasst beinahe die gesamte halbtrockenen nördlichen großen Ebenen (Great Planes) der Vereinigten Staaten sowie, durch den Milk River, einen kleinen Teil von Alberta, Kanada. Die längeren Nebenflüsse erstrecken sich von dieser Kante weg in Richtung Westen und entwässern Teile der östlichen Rocky Mountains:

• Yellowstone
• Platte== Literatur ==

• Siegfried Augustin (Hg.): Herzog Paul Wilhelm von Württemberg, Reise nachdem nördlichen Amerika in den Jahren 1822 bis 1824. München 1978.
• Monika Firla: Herzog Paul Wilhelm von Württemberg. Naturforscher, Ethnograph, Reisender, Sammler und Museumsgründer. In: Gerhard Thaddey/Joachim Fischer (Hg.): Lebensbilder aus Baden-Württemberg. Band 20. Stuttgart 2001. S. 226-257. Siehe auch: Liste der Flüsse